A csoportos szekvenciális tervek (GSD-k) a klinikai vizsgálatok adaptív terveinek egyik osztálya. A GSD-ben a mintanagyságot nem rögzítik előre; ehelyett előre megtervezett időközi elemzéseket végeznek, hogy lehetővé tegyék a korai leállítást a hatékonyság vagy a hiábavalóság miatt. Ez a családonkénti hibaarányt szabályozó megállási határok meghatározásával történik. A gsdesign kiszámítja a megállási határokat és a mintanagyságokat az időközi elemzésekhez átlagok, arányok, túlélőfüggvények és akár a felhasználó által meghatározott módszerek vizsgálatával.

A gs suite

A gs programcsomag két parancsot biztosít: gsbounds és gsdesign.

A gsbounds parancs az elemzések száma (más néven looks), a kívánt teljes I. típusú hiba és a kívánt teljesítmény alapján hatékonysági és hiábavalósági határokat számol ki.

Hét határszámítási módszer közül választhat:

• Klasszikus O’Brien-Fleming
• Klasszikus Pocock
• Klasszikus Wang-Tsiatis
• Hiba-költés Pocock stílusban
• Hiba-költés O’Brien-Fleming stílusban
• Hiba-költés Kim-DeMets
• Hiba-kiadás Hwang-Shih-de Cani

Az O’Brien-Fleming-féle hatékonysági és hiábavalósági határok kiszámításához például egy 5 vizsgálatra, 0,9-es teljesítményre és 0,05-ös I. típusú hibára vonatkozóan, a típus

. gsbounds, efficacy(obfleming) futility(obfleming) nlooks(5)
  power(0.9) alpha(0.05)

Szeretné szemléltetni ezeket a határokat? Adja hozzá a fenti parancshoz a graphbounds opciót.

A gsdesign parancs kiszámítja a hatékonysági és hiábavalósági határokat, és minden egyes nézetnél megadja a mintanagyságokat a különböző vizsgálatokhoz. A gsdesign az alább felsorolt alparancsok egyikével adható meg, attól függően, hogy milyen típusú vizsgálatot kell elvégezni a vizsgálathoz.

Lássuk, hogyan működik

Tegyük fel, hogy egy új gyermekkori COVID-19 vakcina (a kísérleti kezelésünk) csoportos szekvenciális vizsgálatát szeretnénk megtervezni, amelyet az első generációs vakcinával (a kontrollkezelésünkkel) fogunk összehasonlítani. Megmérjük a résztvevők semlegesítő antitesttiterének logaritmusát, és összehasonlítjuk a kísérleti csoport átlagos log-titerét a kontrollcsoportéval. A gsdesign twomeans segítségével kiszámíthatjuk a megállási határokat és a szükséges mintanagyságokat egy ilyen vizsgálathoz.

Tegyük fel, hogy a kontrollcsoportban 5,5 átlagos log-titerrel számolunk, 2 ismert szórással, a kísérleti csoportban pedig 6,5 átlagos log-titerrel, 3 ismert szórással. Kiszámítjuk a mintanagyságot egy egyoldalú, 2,5%-os szintű teszthez 90%-os hatalommal, és kétszer annyi résztvevőt osztunk a kísérleti karra, mint a kontrollkarra.

A mintanagyságokat öt megjelenéshez (négy időközi elemzés és egy végső elemzés) számítjuk ki, amelyek a tervek szerint az adatok 50%-ával, 65%-ával, 80%-ával, 90%-ával és 100%-ával történnek. A hatékonysági és a nem kötelező hiábavalósági határokat a klasszikus O’Brien-Fleming-határok hiba-kiadási közelítésével számítjuk ki.

Ha ez a vizsgálat a végső elemzésig folytatódik, 305 résztvevőre lesz szükség. A várható mintanagyság azonban kisebb – 179, ha a nullhipotézis igaz, és 213, ha az alternatív hipotézis igaz. Egy egyenértékű fix vizsgálati terv, amely nem rendelkezik a korai leállítás lehetőségével, 269 résztvevőt igényelne.

A kimenet alján található táblázat a megállási határokat kritikus z-értékek és p-értékek formájában mutatja be, valamint az egyes elemzéseknél szükséges mintanagyságot. Az első vizsgálatra akkor kerül sor, amikor a kontroll ágban 51, a kísérleti ágban pedig 102 résztvevő adatait gyűjtöttük össze. Ha a z-statisztika nagyobb vagy egyenlő 2,96-nál, akkor a H0-t elutasítjuk, és a vizsgálatot leállítjuk. Ha a z-statisztika kisebb, mint 0,38, akkor a H0 elfogadható, és a kísérletet haszontalanság miatt le lehet állítani. Mivel azonban a hiábavalósági határ nem kötelező érvényű, még akkor is, ha a z-statisztika kisebb, mint 0,38, a kísérlet folytatható anélkül, hogy túllépnénk az I. típusú családi hibát. Ha a z-statisztika az első vizsgálatnál 0,38 és 2,96 között van, a vizsgálatnak a második vizsgálatig folytatnia kell az adatgyűjtést.

A második, harmadik és negyedik vizsgálatnál a vizsgálati eljárás hasonló az első vizsgálathoz; a különbség az, hogy a hatékonyság és a hiábavalóság határai fokozatosan közelednek egymáshoz. Az ötödik és utolsó vizsgálatnál, amelyre akkor kerül sor, amikor a kontrollkarban 102, a kísérleti karban pedig 203 résztvevőtől gyűjtöttek adatokat, a hatékonysági kritikus érték megegyezik a hiábavalósági kritikus értékkel, és nincs lehetőség a folytatásra. Ha a z-statisztika az utolsó vizsgálatnál nagyobb vagy egyenlő 2,08-nál, akkor a H0-t elvetjük, ellenkező esetben a H0-t elfogadjuk.

A graphbounds opció megadásakor előállított grafikon segítségével könnyen láthatóvá válnak a megállási határok és az egyes vizsgálatoknál szükséges lépések.

Ha egy z-statisztika a kék elutasítási tartományba esik, a vizsgálatot a hatékonyság szempontjából leállítják. Ha a z-statisztika a piros elfogadási tartományba esik, a vizsgálatot le lehet állítani hiábavalóság miatt. Ha a z-statisztika a zöld folytatási tartományba esik, a vizsgálat folytatódik a következő vizsgálattal.